严重抑郁症和双相障碍有很高的患病率，并且是全球10种主要致残性疾病的元凶。尽管相当多的证据支持药物治疗和心理干预的疗效和有效性，但是目前对这些心境障碍仍然是识别率低，治疗率低的现状。在本章，我们主要回顾了现有抗抑郁药和抗躁狂药疗效和有效性方面的证据，以及对难治性心境障碍治疗的证据。在最大可能的程度上，只依据有足够大样本量的对照研究数据进行治疗推荐。
作用机制
抗抑郁药的分类和作用机制的概述
大多数有效的抗抑郁药主要是增加突触间隙中去甲肾上腺素（NE)和（或）5-羟色胺（5-HT)，有些情况下也增加多巴胺(DA)的水平发挥抗抑郁疗效。大部分药物通过阻断单胺递质（NE、DA和5-HT)的再摄取，或者抑制单胺氧化酶(MA0)来提高单胺递质水平。虽然突触的单胺递质水平增髙和抗抑郁疗效的发挥在时间上并非完全吻合，但这是一些药物作用机制的主要方面。选择性部分耗竭5-HT，或者NE和DA，可以引起经抗抑郁药治疗有效的稳定期抑郁症患者的抑郁症状很快地复发。
经抗抑郁药氟西汀、氟伏沙明、单胺氧化酶抑制剂（MA0-Is)或米帕明治疗有效的抑郁症患者，5-HT耗竭可以引起抑郁症状的很快复发，但是经去甲米帕明、去甲替林或安非他酮治疗有效的抑郁症患者，5-HT耗竭并未导致抑郁症状的加重。经去甲米帕明或马吲哚(mazindol)治疗有效的抑郁症患者，耗竭DA或NE后，抑郁症状很快复发，但是经氟西汀治疗有效的患者，耗竭DA或NE后，抑郁症状并未加重。复发的抑郁症状表现与患者治疗前的症状表现相似，并与单胺耗竭的时间相关，随着单胺含量恢复到基线水平，患者的抑郁症状快速改善。这些资料强烈提示对单胺递质的再摄取阻断作用在这些药物的作用机制中起着重要作用，并可能存在着多种单胺递质异常机制。
另一方面，在未接受过药物治疗的心境恶劣（eiithymic)性抑郁症患者中，耗竭5-HT、DA或NE，均不会恶化患者的抑郁症状。这些结果提示单胺递质参与调节心境的方式并不表现出线性关系，它们不是直接调节心境。快速提高单胺递质含量也不会马上出现抗抑郁疗效，快速降低单胺递质也不会马上恶化心境，除非患者正接受着再摄取抑制剂的治疗。因此，单胺的再摄取抑制作用仅仅是最终发挥抗抑郁疗效的第一步，与成功抗抑郁治疗相关的更重要的改变是单胺系统的下调（如突触后的下调）。
单胺再摄取抑制后，会发生各种继发性效应，包括突触前和突触后受体数量的改变、G-蛋白耦联的改变、第二信号系统和基因转录的变化，以及单胺递质系统之间重要平衡的改变。因此抗抑郁疗效的机制是突触间隙单胺含量升高后所触发的一系列生物学效应。当充分了解抗抑郁疗效的生物学机制后，就可以根据这些药物的机制对药物进行分类，不必再根据药物的化学结构或不良反应发生进行分类了。
大多数抗抑郁药在体内被代谢为具有药理活性的化合物，这些化合物所产生的效应可能不同于其母药。如氯米帕明主要阻断5-HT转运体，而它主要的活性代谢产物去甲氯米帕明则主要抑制NE转运体。因此一些抗抑郁药的体内效应包括了母药的效应和其主要活性代谢产物的效应。表列出了根据母药药理机制分类的现有抗抑郁药。
下面几章将介绍各自的药理特性、每种抗抑郁药的疗效证据以及每种药物常见的不良反应。随后比较了药物间的不良反应。
神经保护假说和证据
抗抑郁药和抗躁狂药有多种作用机制，综合这些药物作用的引人注目的理论机制是神经再生和神经保护假说。两种假说认为神经递质及其受体是产生一系列效应的第一步，这些发生的效应引起了蛋白的基因表达，增加了海马的神经再生，因此增加了神经树突形成和细胞生长，并且保护神经元，避免了应激引起神经元凋亡。抗抑郁药和抗躁狂药是如何导致了这样的结果？海马神经元如何参与心境障碍的发生以及抗抑郁药如何通过增加海马神经元再生来发挥抗抑郁疗效？特殊的遗传单倍体如何介导了诱发凋亡的应激反应以及这些药物是如何保护神经元避免发生凋亡？这些问题还需要深入的研究，目前还存在争议。
应激、抗抑郁药、抗躁狂药
应激引起脑源性神经营养因子（BDNF)基因表达下降，抗抑郁药治疗能够增加BDNF的基因表达。暴露于无法逃避的应激会降低神经再生，这个过程可以被抗抑郁药逆转。因此应激可以损害神经元的存活，抗抑郁药可以逆转或保护应激所致的神经退行性变。
表23-1抗抑郁药的分类
NE再摄取抑制剂
去甲米帕明
马普替林
去甲替林
普罗替林
5-HT再摄取抑制剂
西酞普兰
艾司西酞普兰
氟西汀
氟伏沙明
帕罗西汀
舍曲林
NE/5-HT联合再摄取抑制剂
阿米替林
度洛西汀
多塞平
米帕明
曲米帕明
文拉法辛
DA/NE再摄取抑制剂
安非他酮
MAO抑制剂
不可逆MA0抑制剂
异卡波肼
苯乙肼
舍利吉林
反苯环丙胺
可逆MAO抑制剂
溴法罗明
吗氯贝胺
促单胺释放剂
右旋苯丙胺
去氧麻黄碱
哌甲酯
匹莫林
神经递质受体激动剂
5-HT1A部分激动剂
丁螺环酮
吉吡隆
苯二氮卓类受体激动剂
阿普唑仑
多种作用的药物
阿莫沙平
氯米帕明
米氮平
奈法唑酮
曲唑酮
注：NE=去甲肾上腺素；DA=多巴胺；MA〇=单胺氧化酶；5-HT=5-羟色胺。
多种作用是指与药物作用机制有关的药理效应多于两种
在人类，大量证据显示5-HT启动子区短等位基因纯合子个体，当处于常见低危险的生活事件、严重的应激性事件、或者妊娠期时，患抑郁症（MDD)的易感性增加。并且研究发现，S/S纯合子个体与1/1(长等位基因）纯合子个体相比，膝周扣带回(25区）和杏仁核灰质体积减小，这些正是调节恐惧和缓解负性情感的区域，短等位基因个体出现了扣带回-杏仁核环路功能异常。因此当处于恐惧性刺激时，短等位基因个体很难终止恐惧或焦虑体验。
随着我们对应激、遗传易感性、凋亡过程和抗抑郁药、抗躁狂药的神经保护作用的深入了解，心境障碍的病理机制会越来越明了，对心境障碍患者的个体化治疗目标将有望实现。
抗抑郁药
单胺再摄取抑制剂
这类药物主要是在突触前神经末梢抑制单胺递质的再摄取。包括三环类抗抑郁药（TCAs)、选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs)和无受体阻断作用的联合性再摄取抑制剂（如：文拉法辛、度洛西汀）。这类药物中的老一代药物在药理作用上的选择性差，常有活性代谢产物。新型药物（如：SSRIs、文拉法辛）选择性更强，不良反应更少。
这些药物经过肝脏细胞色素酶系统代谢，每一药物都在吸收、分布容积和排泄方面具有差异，因此常规服药后，存在具有临床意义的血浆水平的差异。这类药物（临床中90%以上的药物）主要经肝脏细胞色素P酶2D6和2A(3和4)同工酶代谢。由于遗传多态性，CYP2D6酶有两种亚型（同工酶），一种亚型形成慢代谢者（约占人群中10%)，另一种亚型形成相对快代谢者。慢代谢者亚型（所谓的慢代谢者）经CYP2D6酶代谢的药物血浆浓度较高。目前还未发现CYP2A酶的遗传多态性。了解哪种酶代谢药物非常重要，可以判断药物间是否因为抑制其代谢酶，而具有潜在的药物相互作用。对于SSRIs尤其重要，一些药物是CYP2D6酶的强抑制剂。
选择性5-HT再摄取抑制剂
这类药物包括氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟伏沙明和西酞普兰（加上艾司西酞普兰）5种药。它们有着相似的不良反应和类似的作用谱，可以有效治疗单相和双相抑郁、强迫症（OCD)、创伤后应激障碍（PTSD)、社交焦虑障碍和惊恐障碍。
虽然这类药物之间相似之处多于不同之处，但是在不良反应方面仍然存在一些不同之处，如一些药物引起镇静或虚弱，另一些药物可能引起激活和胃肠道不良反应。一般来说，氟伏沙明和帕罗西汀更多引起的是镇静样不良反应，如虚弱或恶心，而氟西汀和舍曲林更多见“激越”的不良反应。与其他SSRIs相比，在大多数不良反应上，西酞普兰的发生率居中。艾司西酞普兰是西酞普兰的s-立体异构体，与西酞普兰相比，每毫克艾司西酞普兰的抗抑郁疗效更强，可能是因为它对5-HT转运体的结合更具有选择性。这一点使得艾司西酞普兰与西酞普兰相比，较低的剂量便能产生较强的疗效，不良反应也可能会更少。帕罗西汀也阻滞氮氧化合物合成酶，从而使得帕罗西汀与其他SSRIs相比，引起性功能障碍的发生率可能会轻微升高。SSRIs在肝脏内代谢，经肾脏清除，90%以上的母药化合物失去药理活性。氟西汀和舍曲林的代谢产物——去甲氟西汀和N-去甲舍曲林具有药理学活性。SSRIs的清除半衰期显著不同（表23-2)。
表23-2选择性S-HT再摄取抑制剂的药物代谢动力学
药物
半衰期
(小时)
蛋白结合率
(%)
活性代谢产物
西酞普兰
24-48
80
无
艾司西酞普兰
27-32
56
无
氟西汀
48
95
去甲氟西汀
氟伏沙明
15
77
无
帕罗西汀
15
95
无
舍曲林
26
97
N-去甲舍曲林
氟西汀、氟伏沙明和帕罗西汀对肝微粒体酶系统主要起抑制作用，临床上能够显著增加通过该酶系统代谢的药物的血药浓度。对于同时服用其他药物的老年人来说，这可能是个问题，应当考虑到可能是引起难以解释的谵妄的原因之一。在与MAOIs合用时，所有的SSRIs都具有潜在的致命性。应当绝对禁止这种联合用药。因为氟西汀的半衰期长，有显著蓄积效应，因此应当在停用氟西汀至少6周后才能开始一种MAOI治疗；其他SSRIs应当在停用至少2周后才能开始一种MAOI治疗。尽管联合使用一种SSRI和一种MAOI出现的综合征指的是5-HT综合征，但是这一综合征与神经阻滞剂恶性综合征和恶性高热也极为相似。
去甲肾上腺素再摄取抑制剂
NE再摄取抑制剂是具有仲胺侧链的TCAs。这类TCAs包括去甲米帕明、去甲替林、普罗替林和马普替林。从本质来说，马普替林是一种具有乙烯桥跨越环（ethylenebridgespan-niiigtherings)的TCA，这也是它为什么被认为是四环类药的原因。这类药物具有不同的不良反应，主要是因为它们阻断受体的特性不同。这些药物通过肝脏轻基化和葡萄苷酸化进行代谢，通过肾脏排泄。
在抑郁发作急性期，所有这些治疗药物都有效。这类TCAs(氯米帕明除外)治疗OCD的疗效不如SSRIs或MAOIs，治疗惊恐障碍的疗效不如SSRIS、MAOIs或其他TCAs。这些药物的治疗量各不相同。去甲米帕明的治疗量通常是~mg/d；去甲替林和马普替林的治疗量通常是75~mg/d(马普替林的最高治疗量时mg/d)；普罗替林的治疗量是20?60mg/d。瑞波西汀的治疗量通常是8?12mg/d。
老年患者对去甲替林的耐受性可能比其他TCAS好，其原因在于去甲替林在临床有效治疗量范围内，抗胆碱能不良反应较少，出现体位性低血压的风险也较低。
NE/S-HT联合再摄取抑制剂
NE/5-HT联合再摄取抑制剂包括叔胺类TCAs(米帕明、阿米替林、多塞平和曲米帕明）和非TCAs(文拉法辛和度洛西汀）。这个家族的TCA都在肝脏内去甲基化，转化成仲胺类活性代谢产物。这些仲胺类代谢产物（如去甲米帕明、去甲替林)是强效的NE再摄取抑制剂，在临床实践中，能够显著增加药物血浆浓度(表23-1)。
所有这类TCAs对住院和门诊抑郁症患者都有确定的疗效。这类TCAsW临床治疗量大致相当（治疗量范围：~5OOmg/d)。米帕明对惊恐障碍有确定的疗效；阿米替林和多塞平可以有效治疗慢性疼痛症候群。这些TCA都有显著的抗胆碱能和抗组胺能效应，引起镇静、口干、便秘等不良反应，其中一些药物还引起体位性低血压。此外也可见到视物模糊、尿潴留和出汗增多(原因不清）的不良反应。其中阿米替林和多塞平的耐受性最差。
文拉法辛对神经递质受体的阻断效应最弱。在剂量低于mg/d时，文拉法辛对5-HT再摄取的阻滞应与米帕明相当，但是对NE再摄取的阻滞效应弱于米帕明，此时文拉法辛对NE的选择性稍逊于5-HT。通常认为文拉法辛在剂量髙于mg/d时，才得以发挥其有效的NE再摄取抑制效应。文拉法辛既不抑制MA0，与5-HT、NE、毒葷碱胆碱能、a1肾上腺素能或组胺能受体也没有值得白癜风土方治疗治好白癜风需要多少钱
